نقش پروتئین‌های HLA در جلوگیری از عود سرطان پس از پیوند

دستاوردهای اخیر در زمینه مولکول‌های HLA به پیشرفت‌های قابل‌توجهی در بهبود نتایج پیوندهای خونی و مغز استخوان برای بیماران مبتلا به سرطان خون انجامیده است. این پیشرفت‌ها که حاصل پژوهش‌های جدید پژوهشگران است، بر بررسی دقیق نقش پروتئین‌های HLA در جلوگیری از عود سرطان پس از پیوند تمرکز دارند.

آنتی‌ژن‌های لکوسیت انسانی (HLA) جزء حیاتی از سیستم ایمنی هستند که مسئول تنظیم پاسخ‌های ایمنی و شناسایی مولکول‌های خارجی می‌باشند. هم چنین این مولکول ها  به سیستم ایمنی بدن کمک می‌کنند تا سلول‌های بیگانه و یا سلول‌های جهش‌یافته سرطانی را شناسایی کند پروتئین‌های HLA توسط مجموعه‌ای از ژن‌ها که در کروموزوم 6 واقع شده‌اند، به نام پیچیدگی اصلی سازگاری بافتی (MHC) کدگذاری می‌شوند. این پروتئین‌ها نقش مهمی در توانایی بدن برای تمایز بین خودی و غیربخودی ایفا می‌کنند که برای عملکرد ایمنی و سازگاری بافتی در هنگام پیوند عضو حیاتی است.

انواع HLA

مولکول های کلاس I

شامل HLA-A، HLA-B و HLA-C هستند. این مولکول‌ها تقریباً روی تمام سلول‌های هسته‌دار وجود دارند و عمدتاً در ارائه آنتی‌ژن‌های درونی (که درون سلول تولید می‌شوند) به سلول‌های T سای‌توکسی (CD8+) درگیر هستند که برای پاسخ ایمنی به عفونت‌ها یا سلول‌های سرطانی ضروری است.

مولکول‌های کلاس II

شامل HLA-DR، HLA-DQ و HLA-DP هستند. این مولکول‌ها عمدتاً بر روی سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن (مانند سلول‌های دندریتی، ماکروفاژها و سلول‌های B) بیان می‌شوند و آنتی‌ژن‌های خارجی (که از محیط گرفته می‌شوند) را به سلول‌های T کمک‌کننده (CD4+) ارائه می‌دهند، که برای هماهنگی پاسخ‌های ایمنی ضروری هستند.

مولکول های  HLA، به‌ویژه مولکول‌های HLA کلاس II شامل HLA-DR و HLA-DQ، در فرآیندی به نام آلورکوگنیشن (allorecognition) نقش اساسی دارند. این فرآیند به سلول‌های پیوندی اهداکننده اجازه می‌دهد تا سلول‌های سرطانی گیرنده را شناسایی و از بین ببرند؛ که به این ویژگی اثر پیوند-ضد-لوسمی یا GVL می‌گویند. با این حال، آلورکوگنیشن می‌تواند به عوارضی چون بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD) منجر شود. این دو اثر پیچیده سبب شده است که تطابق دقیق مولکول‌های HLA بین اهداکننده و گیرنده بسیار اهمیت پیدا کند.

مکانیزم شناسایی آلوژنیک

1.شناسایی مولکول‌های HLA

شناسایی آلوژنیک زمانی رخ می‌دهد که سلول‌های T از گیرنده، مولکول‌های HLA اهداکننده را به عنوان خارجی شناسایی کنند. این امر می‌تواند از طریق دو مسیر اصلی اتفاق بیفتد:

2.مسیر مستقیم

سلول‌های T گیرنده، مولکول‌های HLA کامل را که بر روی سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن (APC) اهداکننده وجود دارد، شناسایی می‌کنند. این مسیر به‌ویژه در رد پیوند زودهنگام اهمیت دارد.

3.مسیر غیرمستقیم

سلول‌های APC گیرنده، پپتیدهای مشتق از مولکول‌های HLA اهداکننده را پردازش و به سلول‌های T گیرنده ارائه می‌دهند. این مسیر بیشتر در رد مزمن و واکنش‌های ایمنی علیه آنتی‌ژن‌های مشتق از اهداکننده درگیر است.

نقش کلاس I و II HLA

مولکول‌های HLA به دو کلاس تقسیم می‌شوند:

• کلاس I (HLA-A، HLA-B، HLA-C)

بر روی تقریباً تمام سلول‌های هسته‌دار وجود دارند و توسط سلول‌های T سیتوتوکسیک (CD8+) شناسایی می‌شوند. آن‌ها برای حذف سلول‌های آلوده یا بدخیم حیاتی هستند.

• کلاس II (HLA-DR، HLA-DQ، HLA-DP)

عمدتاً بر روی APC‌های حرفه‌ای بیان می‌شوند و توسط سلول‌های T کمک‌کننده (CD4+) شناسایی می‌شوند که برای تنظیم واکنش ایمنی ضروری هستند.

گروهی از محققان با هدف درک بهتر عوامل موثر بر بازگشت سرطان پس از پیوند، تأثیر تفاوت‌های ژنتیکی خاص بین گیرنده و اهداکننده را مورد بررسی قرار دادند. برای نمونه، پژوهش‌ها نشان داده‌اند که یک ویژگی خاص به نام دیمورفیسم در موقعیت ۸۶ از زنجیره HLA-DRβ، می‌تواند در تشخیص سلول‌های سرطانی مؤثر باشد. دیمورفیسم (Dimorphism) به معنای وجود دو شکل یا حالت مختلف از یک ویژگی در یک گونه خاص است که بر این اساس، پژوهشگران دریافتند که اگر این موقعیت در اهداکننده و گیرنده متفاوت باشد، احتمال بازگشت سرطان بیشتر است.

علاوه بر HLA-DR، تیم پژوهشی به بررسی مولکول‌های HLA-DQ نیز پرداخته است. این مولکول‌ها با تشکیل ترکیب‌های هترو‌دیمرهای آلفا و بتا می‌توانند بر خطر مرگ و میر و عوارض پس از پیوند اثر بگذارند. این گروه با تحلیل داده‌های بیش از ۱۶۰۰ بیمار، نتایج ارزشمندی را در زمینه اهمیت بالینی این ترکیب‌های هترو‌دیمر به دست آورده‌اند.

نتایج این پژوهش‌ها کمک می‌کند تا با استفاده از مولکول‌های HLA نه‌تنها تطابق اهداکننده و گیرنده به‌دقت انجام شود، بلکه راهکارهای جدیدی برای کاهش خطر عود سرطان پس از پیوند ارائه گردد. به‌عنوان نمونه، تیم پژوهش  توصیه کرده است که در انتخاب اهداکنندگان نیمه‌تطابقی از خانواده، به جای تمرکز صرف بر تطابق ژنتیکی، نقش و عملکرد دقیق‌تر مولکول‌های HLA مورد توجه قرار گیرد. این رویکرد می‌تواند نتایج پیوند را به‌طور قابل‌توجهی بهبود بخشیده و احتمال بازگشت سرطان را کاهش دهد.

این تحقیقات از سوی موسسات ملی بهداشت و سایر سازمان‌های پژوهشی پشتیبانی شده و نشان می‌دهد که بررسی دقیق مولکول‌های HLA می‌تواند به پیشرفت درمان‌های پیوندی و کاهش خطرات مرتبط با آن کمک کند. این یافته‌ها نویدبخش یک آینده روشن‌تر در زمینه پیوند سلول‌های بنیادی و درمان سرطان‌های خون است و می‌تواند به ایجاد شیوه‌های جدید و دقیق‌تری برای انتخاب اهداکننده و بهبود نتایج پیوند بینجامد.

منبع:https://doi.org/10.1200/JCO.20.12345

گردآورنده: خانم منا ابن التراب