کشف ساختار ناقل پیرووات میتوکندریایی
کشف ساختار ناقل پیرووات میتوکندریایی
پایان یک معمای ۵۰ ساله در زیست‌شناسی سلولی
پس از گذشت بیش از نیم قرن از طرح اولیه فرضیه وجود یک ماشین مولکولی درون میتوکندری‌ها، دانشمندان سرانجام موفق شدند ساختار دقیق و عملکرد آن را شناسایی کنند. این مولکول که ناقل پیرووات میتوکندریایی (MPC) نام دارد، نقش کلیدی در تأمین انرژی سلول‌ها ایفا می‌کند و یافته‌های جدید، چشم‌اندازهای نوینی برای درمان طیف وسیعی از بیماری‌ها گشوده است.
ساختار و عملکرد ناقل پیرووات میتوکندریایی (MPC)
ناقل پیرووات میتوکندریایی یک پروتئین غشایی است که در غشای داخلی میتوکندری قرار دارد و به صورت یک دایمِر (دو زیرواحدی) عمل می‌کند. این ناقل مسئول انتقال مولکول‌های پیرووات از فضای بین دو غشا به درون ماتریکس میتوکندری است؛ جایی که پیرووات وارد چرخه اسید سیتریک (کربس) شده و به تولید انرژی (ATP) از طریق فسفوریلاسیون اکسیداتیو کمک می‌کند.
از آن‌جایی که غشای داخلی میتوکندری به‌طور طبیعی به بسیاری از مولکول‌ها نفوذناپذیر است، انتقال پیرووات بدون وجود این ناقل غیرممکن خواهد بود. این فرآیند به‌صورت غیرفعال و بدون مصرف مستقیم ATP انجام می‌شود، اما به گرادیان الکتروشیمیایی وابسته است.
نقش حیاتی در متابولیسم سلولی
پیرووات یکی از مهم‌ترین مولکول‌های واسطه‌ای در مسیر متابولیسم گلوکز است که پس از شکسته شدن قندها در سیتوپلاسم، تولید می‌شود. اما برای آن‌که انرژی قابل استفاده تولید شود، پیرووات باید وارد میتوکندری شود؛ جایی که چرخه کربس و زنجیره انتقال الکترون رخ می‌دهد. این انتقال تنها از طریق ناقل پیرووات امکان‌پذیر است.
شناسایی ساختار با وضوح اتمی
محققان ، با استفاده از فناوری میکروسکوپ الکترونی کریو (cryo-EM) موفق شدند تصویر دقیقی از این ناقل تهیه کنند. این تصویر با بزرگ‌نمایی ۱۶۵ هزار برابری، ساختار درونی ناقل را در سطح اتمی آشکار ساخت.
مکانیزم عملکرد مشابه قفل کانال
بررسی ساختاری این مولکول نشان داد که عملکرد آن بسیار شبیه در های قفل دار انتخابی است. ناقل پیرووات میان دو غشای میتوکندری قرار دارد: غشای خارجی که نفوذپذیرتر است و غشای داخلی که تنها به کمک ناقل‌ها اجازه عبور می‌دهد. ابتدا دریچه خارجی باز می‌شود و پیرووات وارد ناقل می‌گردد؛ سپس با بسته شدن این دروازه و باز شدن دریچه داخلی، مولکول به درون ماتریکس میتوکندری منتقل می‌شود.
اهمیت بالینی و درمانی
پژوهشگران این مطالعه، تأکید می‌کنند که انتقال پیرووات به میتوکندری می‌تواند بازدهی تولید انرژی در سلول را تا ۱۵ برابر افزایش دهد. بنابراین، اختلال در این مسیر یا کنترل هدفمند آن می‌تواند تأثیرات گسترده‌ای بر سلامت انسان داشته باشد.
از دیدگاه درمانی، مهار این ناقل می‌تواند متابولیسم سلول‌ها را به سمت استفاده از چربی‌ها یا اسیدهای آمینه به جای گلوکز سوق دهد؛ رویکردی که در درمان بیماری‌هایی مانند کبد چرب، دیابت نوع ۲، سرطان پروستات، پارکینسون و حتی ریزش مو می‌تواند مؤثر واقع شود.
نقش بالینی ناقل MPC در درمان سرطان
سلول‌های سرطانی اغلب به روش متفاوتی انرژی تولید می‌کنند؛ حتی در حضور اکسیژن، آن‌ها ترجیح می‌دهند از مسیر گلیکولیز هوازی استفاده کنند — پدیده‌ای که به نام اثر واربورگ (Warburg Effect) شناخته می‌شود. در این شرایط، پیرووات به جای ورود به میتوکندری و تبدیل شدن به انرژی، به لاکتات تبدیل می‌شود.
حالا اگر بتوان عملکرد ناقل MPC را به صورت انتخابی در سلول‌های سرطانی فعال یا غیرفعال کرد، می‌توان متابولیسم انرژی این سلول‌ها را به‌گونه‌ای تغییر داد که:
- یا آن‌ها را از تولید انرژی بازداشت؛ در نتیجه رشدشان متوقف شود یا بمیرند.
- یا آن‌ها را نسبت به شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی حساس‌تر کرد.
در برخی انواع سرطان مانند سرطان پروستات و کولورکتال، مطالعات نشان داده‌اند که سطح بیان MPC به طور معناداری کاهش یافته است. بازگرداندن عملکرد آن می‌تواند باعث محدود شدن رشد تومور و مهاجرت سلولی شود.
نقش MPC در ریزش مو و تقویت رشد مو
در مورد فولیکول‌های مو، نقش MPC اخیراً بسیار مورد توجه قرار گرفته است. مطالعات نشان می‌دهد که مهار ناقل MPC در سلول‌های بنیادی فولیکول مو باعث کاهش ورود پیرووات به میتوکندری و در نتیجه افزایش تبدیل آن به لاکتات در سیتوپلاسم می‌شود.
این افزایش سطح لاکتات، سیگنال‌هایی را فعال می‌کند که موجب:
- تحریک چرخه رشد مو (فاز آناژن)
- افزایش تکثیر سلول‌های فولیکولی
- افزایش ضخامت و طول موهای رشد کرده می‌شود.
بنابراین، ناقل MPC به عنوان یک هدف دارویی جدید در درمان ریزش مو — به ویژه در شرایطی مثل آلوپسی آندروژنیک یا طاسی الگوی مردانه — مطرح شده است. داروهایی که به‌طور انتخابی این ناقل را مهار می‌کنند، می‌توانند رشد مو را بدون نیاز به هورمون‌درمانی تحریک کنند.
طراحی داروهای مبتنی بر ساختار
اکنون که ساختار سه‌بعدی و دقیق این ناقل شناسایی شده، امکان طراحی داروهایی فراهم آمده که بتوانند به صورت هدفمند بر عملکرد آن تأثیر بگذارند. این دستاورد، گامی مهم در توسعه داروهای مبتنی بر ساختار مولکولی و آغازگر عصری نو در پزشکی شخصی‌سازی‌شده محسوب می‌شود.
منبع:
DOI: 10.1126/sciadv.adw1489
IF: 11.7 Q1
دیدگاهتان را بنویسید