HLA -G یک نقطه کنترل ایمنی جدید در سرطان

محققان در بررسی جدیدی به این نتیجه رسیده‌اند که HLA-G به عنوان یک مولکول ایمنی جدید، شبکه‌ای پیچیده از تنظیمات ایمنی را ایجاد می‌کند که می‌تواند عملکرد سلول‌های ایمنی کلیدی را تقویت یا تضعیف کند. الگوی بیان HLA-G در سرطان‌ها بسیار متنوع است و به طور کلی با پیشرفت بیماری افزایش می‌یابد، که نشان می‌دهد HLA-G نقش مهمی در توسعه تومورهای بدخیم دارد.

بسیاری از تحقیقات پیش‌بالینی در حال تلاش برای کشف روش‌های جدیدی هستند تا بتوانند مانع HLA-G را که توسط تومورها برای فرار از سیستم ایمنی ایجاد شده، بشکنند و پاسخ سلول‌های ایمنی بدن را بازگردانند. با این حال، نیاز فوری به توسعه روش‌ها و استراتژی‌های جدید برای شناسایی HLA-G وجود دارد، زیرا دقت آنتی‌بادی‌ها و کیت‌های موجود برای شناسایی آن هنوز کافی نیست.

HLA -G

آنتی‌ژن لوکوسیتی انسانی (HLA-G) G که به عنوان یک پروتئین اصلی در فراهم کردن تحمل ایمنی برای جنین در زنان باردار شناخته می‌شود،  طی تحقیقات اخیر همچنین به عنوان یک عامل ممکن در توسعه تومورها مورد مطالعه قرار گرفته است. بسیاری از مطالعات HLA-G را به عنوان یک نقطه کنترل ایمنی جدید در سرطان مطرح کرده‌اند. بنابراین،  HLA-G و گیرنده‌های آن می‌توانند هدف‌هایی برای مسدود کردن نقاط کنترل ایمنی در ایمونوتراپی سرطان باشند.

برای اثبات این که HLA-G واقعاً یک نقطه کنترل ایمنی در سرطان است، دو سؤال مهم باید پاسخ داده شوند:

1. تا چه حد HLA-G توسط سلول‌های سرطانی در تومور بیان می‌شود؟
2. نقش HLA-G در فرار ایمنی سرطان چیست؟

ژن HLA-G در کروموزوم 6، در ناحیه  6p21.3 در داخل خوشه ژن‌های کلاس I از مجتمع سازگاری بافتی اصلی   (MHC) قرار دارد. به دلیل برش جایگزین RNA، هفت ایزوفورم می‌توانند تشکیل شوند که شامل چهار ایزوفورم متصل به غشاء (HLA-G1, G2, G3, G4) و سه ایزوفورم محلول ترشح‌شده (HLA-G5, G6, G7) هستند. بیشتر مطالعات بر روی مولکول کامل (HLA-G1) و همتای محلول آن (HLA-G5) تمرکز دارند. این ایزوفورم‌ها مشابه هستند، به جز اینکه HLA-G5 بخش تراغشایی ندارد. هر دو این ایزوفورم‌ها مانند دیگر مولکول‌های کلاس HLA با β2-میکروگلوبولین (β2M) همراه هستند. ایزوفورم‌های دیگر HLA-G کوچک‌تر هستند زیرا دامنه‌های گلوبولی ندارند و β2M را متصل نمی‌کنند.

تنوعات برشی RNA از HLA-G به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته‌اند، همانطور که در بسیاری از گزارش‌های موجود در مقالات نشان داده شده است. با این حال، سوال باقی می‌ماند که آیا همه تنوعات برشی به پروتئین ترجمه می‌شوند یا نه. ساختارهای کریستالی HLA-G1 و HLA-G2 توصیف شده‌اند، اما تا جایی که ما می‌دانیم، وجود ایزوفورم‌های دیگر HLA-G با استفاده از کریستالوگرافی تایید نشده است.

HLA-G وظایف خود را از طریق اتصال به گیرنده‌های موجود بر روی سلول‌های ایمنی انجام می‌دهد. گیرنده‌های شناخته شده شامل LILRB1 و LILRB2، همچنین به عنوان ILT2 و ILT4 شناخته می‌شوند، و گیرنده KIR2DL4 هستند. گیرنده ILT2، دامنه α3 HLA-G را تشخیص می‌دهد و HLA-G1 و HLA-G5 را شناسایی می‌کند ILT4 نیز دامنه α3 HLA-G را بدون همراهی β2M تشخیص می‌دهد. تعامل ILT/HLA-G با سرکوب سلول‌های ایمنی مرتبط است که شامل کاهش تکثیر، تمایز، ترشح سایتوکاین‌ها، سیتوتوکسیسیتی و کموتاکسیس است.

بسیاری از مطالعات گزارش داده‌اند که HLA-G در انواع مختلف سرطان‌ها بیان می‌شود. این مطالعات نشان داده‌اند که بسیاری از تومورها HLA-G را بیان می‌کنند، از جمله سرطان روده بزرگ (CRC)، سرطان سینه و سرطان ریه. HLA-G می‌تواند از سطح سلول جدا شود یا توسط سلول‌های مختلف به صورت HLA-G محلول آزاد (sHLA-G) یا به عنوان بخشی از وزیکول‌های خارج سلولی (EVs) که HLA-G را حمل می‌کنند (HLA-GEV) آزاد شود. این مولکول‌ها می‌توانند به عنوان نشانگرهای پیش‌بینی کننده مورد استفاده قرار گیرند.

با این حال، تشخیص HLA-G با استفاده از رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمی (IHS) بحث‌برانگیز است، زیرا برخی مطالعات گزارش داده‌اند که بیش از 70٪ تومورهای ارزیابی شده HLA-G را بیان می‌کنند، در حالی که دیگران تنها در 20٪ از تومورهای مشابه گزارش داده‌اند.

نتایج متناقض می‌تواند به دلیل استفاده از آنتی‌بادی‌های مختلفی باشد که هر یک اپی‌توپ‌های مختلف HLA-G را تشخیص می‌دهند. از این رو، استفاده از تکنیک‌های مختلف مانند وسترن بلات علاوه بر IHS برای تایید بیان HLA-G ضروری است.

مطالعات اخیر نشان داده‌اند که HLA-G به شدت پس از رونویسی تنظیم می‌شود که miRNAها ممکن است نقش مهمی در این فرایند ایفا کنند. به عنوان مثال، مطالعه‌ای روی کارسینومای سلول کلیوی نشان داده است که تنظیم ژن HLA-G توسط miRNA-152، miRNA-148A، miRNA-148B و miRNA-133A انجام می‌شود.

در نهایت، این داده‌ها نشان می‌دهند که HLA-G ممکن است در تومورهایی بیان شود تا پاسخ ایمنی تومور را سرکوب کند و به عنوان یک نقطه کنترل ایمنی در سرطان عمل کند، همانطور که در دوران بارداری عمل می‌کند.

چالش های پیش رو

با وجود پیشرفت‌های امیدوارکننده، چندین چالش اساسی در راه بهره‌گیری از HLA-G به عنوان هدف درمانی وجود دارد. یکی از این چالش‌ها، محدودیت در نرخ پاسخ بیماران به درمان‌ها است. همه بیماران به یک اندازه به این درمان‌ها پاسخ نمی‌دهند و بعضی از آن‌ها ممکن است عوارض جانبی زیادی تجربه کنند. به علاوه، هنوز نیاز به تحقیقات بیشتر برای درک بهتر نقش HLA-G در محیط تومور و تعامل آن با سلول‌های ایمنی داریم.

منبع:

IF: 6.1 Q1

https://doi.org/10.1186/s12967-024-04938-w

گردآورنده: خانم منا ابن التراب